## 《超预期寿命》6：大脑的不归路

今天我们来讲“四骑士”中的第四个 —— 神经退行性疾病，也就是大脑的退化，最典型的就是阿尔茨海默症。

这是一种痴呆症。近年来陆续有一些关于阿尔茨海默症的公益广告，都拍得非常美好。片中的老人丧失了很多记忆，已经不认得家人，甚至忘了自己的名字……可是他还保有本能的爱心，还记得儿女小时候的样子。

阿尔茨海默症可不都是这样的。记忆缺失的同时，患者的情绪也变得很不稳定，因为他不再理解周围的事情。他会整天处于焦虑和恐惧之中，会变得抑郁、易怒，甚至可能失去理智。患者失智的同时也会失能，可能连最基本的生活事务都无法胜任。精神的退化和崩溃是全面的。

过去人们不认为这是一种病，说人老了犯糊涂是正常的。直到上世纪六十年代，「老年痴呆症」才被承认是病，但是“老年”这两个字也是不精确的。现实是有些人从中年就开始发病了。

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为什么说阿尔茨海默症是一种病呢？首先这是一种生理上的症状。犯糊涂，不仅仅是想法变了，而是大脑的整个硬件发生了巨变。

下面这张图的左半边是健康的大脑，右半边是阿尔茨海默症的大脑 ——

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你可以看到，病患的大脑皮层发生了强烈萎缩，海马体更是萎缩得非常厉害。这位患者的大脑，已经枯萎变小了。

那你说反正人人都会死，大脑变小是否也是正常的阶段？不是。阿尔茨海默症是一种疾病的第二个理由，就是并不是所有人都会得这个病。

在很大程度上，这个病是基因导致的。

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如果你去做基因测序的话，你要重点关注一个跟阿尔茨海默症密切相关的基因，叫ApoE。我们前面讲长寿基因的时候提到过它。当然别的基因也有作用，但这个基因是最重要的。

如果你把人全部的基因想象成一篇文章，每个基因就相当于文章固定段落中的某一句话。所有人的文章长短、段落格式都是一样的，对应的每一句话也都大同小异，毕竟我们都是人 —— 但是一句话可以有稍微不同的说法，这就是人与人基因的版本不同。

人的染色体都是成对的，其中一条来自母亲，一条来自父亲。你的染色体上有两个ApoE基因，分别来自父母。它们可以是同样的版本，也可能是不同的版本 ——

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ApoE这个基因有三个版本，分别为E2、E3、E4。你从父母身上各得到一个版本，这是一种抽奖。

E3是最常见的版本，我们把它作为基准。

如果你抽到了E2，你很幸运，因为E2会降低阿尔茨海默症的风险。比如你抽到E2和E3，你就比两个都是E3的人得阿尔茨海默症的风险要低10%；如果抽到两个E2，风险就会降低20%。

但如果你拿到了E4，那就很不幸运。如果你只拿到一个E4，你得阿尔茨海默症的风险就比E3版本要高出两倍。而如果你拿到的两个版本都是E4，你患病的风险就提高了12倍。

如果一个人有两个E4，那就基本上可以说，在没有强力干预的情况下，他老了有极大的可能性得阿尔茨海默症。

我们一直用单人旁的“他”其实不太准确，因为阿尔茨海默症的女性患者人数是男性的两倍……可能是因为女性活得更长，也可能是因为更年期之类的生理原因。

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ApoE基因的这个E4版本真是麻烦啊。但是如你所能想到，这个版本在某些环境中其实是一种优势。在容易高发传染病的那种不卫生的环境中，比如贫民窟里，有E4的人对腹泻的抵抗力更强，才更有可能活到中老年。而且他们的认知能力发展也更快。

而这可能是因为E4容易促进炎症。一定程度的炎症可以唤醒免疫系统，在恶劣环境中早发炎的人早抵抗，是个好事儿。可是在今天普遍卫生条件很好的环境中，E4的优势就没有多大意义，反而成了劣势。

但高认知的问题是，ApoE基因到底对大脑做了什么？我就算有E4，我能不能做点事情去抵消它的作用呢？

ApoE基因的主要作用有两个。一个是参与胆固醇的转运和处理，尤其是在大脑内部运送胆固醇；再者，它对葡萄糖代谢有着很大的影响。这提示我们注意大脑内部的胆固醇和葡萄糖，而这又是血管的能量输送能力和血管本身的质量所决定的。

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然而宏观和微观是不同层面的问题，科学家很难直接从微观作用推导宏观病理……咱们还是先了解一下阿尔茨海默症的宏观的局面。下面这张图 [1] 画的比较清楚——

![图片](https://piccdn2.umiwi.com/uploader/image/ddarticle/2023092720/1820869326291366004/092720.jpeg)

左边是健康大脑，右边是病患大脑 [*]。我们重点关注神经元，也就是图中绿色的那个东西。阿尔茨海默症的神经元有两个特点，对医生来说，这两个特点*定义*了什么是阿尔茨海默症。

第一个特点是神经元外围的突触 —— 就是像章鱼伸出去的触手一样的结构 —— 附近会产生一种「淀粉样蛋白-β」，多了就会结成斑块，乃至于让神经元失去连接功能。

第二个特点是神经元的主干和核心中会出现一种「tau蛋白」，它会引发炎症。严重了，就是tau缠结（tau tangles），从而导致整个大脑的萎缩。

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当前医学标准的认知是看见淀粉样蛋白和tau缠结，就是阿尔茨海默症。有些学者认为，仅仅出现淀粉样蛋白的时候这个病还是可逆的，可一旦出现tau蛋白就是不归路了，大脑只能继续萎缩下去……

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这个病理似乎挺清楚，那你说如果有一种药能清除这个淀粉样蛋白，不就能治病了吗？

结果没有那么简单。现在人们已经发明了几十种专门针对淀粉样蛋白的药物，其中有的真成功地清除了淀粉样蛋白，有的能减缓它的生成 —— 可是所有这些药都既不能改善患者的认知功能，也没能减缓病情的发展。这个思路下研发出来的每一种药都失败了。

科学家又发现两个现象。

一个是有25%的正常人，没有阿尔茨海默症的症状，没有痴呆，死后解剖也发现大脑里有大量的淀粉样蛋白，其中有些人的斑块跟严重阿尔茨海默症患者是一样的。

另一个是有些人的阿尔茨海默症症状十分明显，认知能力明显下降，可是大脑中却几乎没有淀粉样蛋白。

如此说来，用淀粉样蛋白和tau蛋白来定义阿尔茨海默症好像是不对的，或许另有原因？目前有两个假说。

一个假说认为原因是脑供血不足。大脑是人体中最耗能的器官，它只占体重的2%，却消耗了20%的能量。那如果因为身体上的原因，血管退化，导致提供给大脑的血液不足，大脑得不到充分的葡萄糖和氧气，当然就会出问题……这就有可能导致痴呆症。

另一个假说认为，阿尔茨海默症是大脑的葡萄糖代谢异常导致的。从胰岛素抵抗到2型糖尿病，这些情况都会导致血糖长期偏高，而这可能伤害了大脑的血管。

这两个假说的机制正好也都跟ApoE基因的功能有关。还有一个重要发现是胰岛素跟人的认知能力很有关系。有实验发现通过鼻腔给大脑提供一点胰岛素，既能改善认知能力，也有助于保持阿尔茨海默症患者的脑容量 [2]。

这些研究显然没能提供最后的结论，但是它们给我们提供了一些提示。阿尔茨海默症应该既不是命中注定的，也不是不可弥补的。

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如果你现在还比较年轻，那别太着急。即使是有两个E4版本的患者，这个病一般也是65岁以后才发展到临床阶段。在此之前你可以做很多事情。

一个是认知训练。为什么有的人大脑中已经出现了大量的淀粉样蛋白，却还能保持正常的认知能力呢？一个猜测是他们通过别的神经网络绕过了受损的那部分大脑，做了一些弥补。

我们经常说大脑是个多元政体，人做事情往往不是只由一个神经网络负责的，是几个神经网络一起思考，有时候各自得出不同的结论。对疾病来说，这就等于提供了一种冗余。比如说现在有一部分脑神经受到淀粉样蛋白的破坏，而你本身认知能力强，让其他神经网络接手，就不会表现出来功能损失。

我以前看过一些研究 [3]。受教育程度高、用脑多的人得阿尔茨海默症的概率比受教育程度低的人要低一些。更重要的是，这样的人即便终究得上了阿尔茨海默症，发病时间也比较晚，往往都是在去世之前不久。他们不是对阿尔茨海默症免疫，而是能用自己的「认知储备」去弥补病情。

这就体现出认知训练的作用了。我们前面讲「超级老年人」的时候也说过认知训练，关键是一定要做真正有挑战性、能学到新东西的事情，而不是做填字游戏之类。

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如果脑供血不足或者葡萄糖代谢出问题真的是阿尔茨海默症的病因，那你保持代谢系统和心血管系统的健康就同时也在帮助大脑。

阿提亚综合各种研究的结论是对心脏、肝脏和胰脏有益就是对大脑有益。那么这就是一个身体综合治理的问题，手段还是运动、饮食、睡眠、情绪和药物。具体细节咱们后面专门讲，这里说两个有意思、很有作用、而你可能没想到的发现。

一个是牙齿健康和阿尔茨海默症之间有强烈的相关性。如果你的牙齿有问题，就会使得离大脑很近的血管长期处于炎症状态，这就对大脑不利。有人发现牙龈脓包疮菌出现在了阿尔茨海默症患者的大脑中。所以哪怕为了保护大脑，你也应该坚持刷牙并且使用牙线，而且要定期去洗牙。

还有个特别有意思的方法是去桑拿房干蒸。阿提亚调研的判断是如果你每周至少4次、每次至少20分钟，在至少摄氏82度下蒸一蒸自己，竟然能把阿尔茨海默症的风险降低65%，把急性心血管疾病的风险降低50%。这个幅度已经远超E2版本基因了。我调研发现有研究认为蒸桑拿能减少炎症 [4]，不知道是不是这个原因。如果你非常相信这个方法，在家里弄个小桑拿房也是可行的。

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阿尔茨海默症并不是唯一的神经退行性疾病。其他常见的还有「路易体痴呆症（Lewy body dementia）」，它有两个类型。一种是表现为认知上的痴呆，另一种就是著名的帕金森综合征，表现为运动障碍。其他还有卢伽雷氏病、亨廷顿氏病等等。

有意思的是，所有这些神经退行性疾病之间都存在关联，都跟ApoE基因有关。这意味着对阿尔茨海默症有好处的行动也会对其他神经退行性疾病有好处。

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至此我们算是把“四骑士”的原理都大致说了一遍。四骑士中 ——

* 代谢功能疾病是最基本的一种，会直接影响其他三种病，它也是相对最容易逆转的一种；

* 心血管疾病是最大的杀手，但是临危之时可以做手术，总体死亡率在下降；

* 癌症是最难预防的，但有时候可以治疗；

* 神经退行疾病，则是最难治疗的一种。

这些病的原理都很深，成因都不是因为人做了什么坏事或者遇到了罕见的危险，都是默默地就得上了……它们简直就是大自然让人死亡的内在设定，像是故意在跟人作对。

长寿，可以说是一种逆天的行为。

但现有条件下，我们确实可以有所作为。也许新时代就此开启。从下一讲开始，我们来讲具体的操作方法。

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注释

[1] Congdon, E.E., Sigurdsson, E.M. Tau-targeting therapies for Alzheimer disease. Nat Rev Neurol 14, 399–415 (2018).

[2] 阿提亚在这里没有细说。我稍微做了一点调研，的确有多项研究表明通过喷雾或者注射的方式让胰岛素通过鼻腔进入大脑的确对阿尔茨海默症有疗效，有的研究还长期这么做了。但是目前为止，这不是一种普遍治疗方法。可能需要等待验证长期效果和副作用。

[3] Barbara Strauch, The Secret Life of the Grown-up Brain: The Surprising Talents of the Middle-Aged Mind (Viking, 2010).

[4] Kunutsor, S., Laukkanen, T., & Laukkanen, J. (2018). Longitudinal associations of sauna bathing with inflammation and oxidative stress: the KIHD prospective cohort study. Annals of Medicine, 50, 437 - 442. 还有一项芬兰的研究，发现与每周只洗1次桑拿浴的男性相比，每周洗2-3次桑拿浴的痴呆症发病率为前者的78%，每周洗4-7次桑拿浴的痴呆症发病率则为前者的34%：Laukkanen, T., Kunutsor, S., Kauhanen, J., & Laukkanen, J. (2017). Sauna bathing is inversely associated with dementia and Alzheimer's disease in middle-aged Finnish men. Age and Ageing, 46, 245–249.

[*] 左右下角的是小胶质细胞和星形胶质细胞：阿尔茨海默症大脑中的小胶质细胞和星形胶质细胞都发生了增生，这个咱们不必细讲。

### 💡 精华要点
- 1.阿尔茨海默症应该既不是命中注定的，也不是不可弥补的。
- 2.保持代谢系统和心血管系统的健康就同时也在帮助大脑，对心脏、肝脏和胰脏有益就是对大脑有益。
- 3.一个是牙齿健康和阿尔茨海默症之间有强烈的相关性，还有个特别有意思的方法是去桑拿房干蒸可以降低发病风险。
