## 110 | 阿尔茨海默症真的看到曙光了吗？

你好，这里是《邵恒头条》，我是邵恒。

这两天，医疗领域的一条新闻引发了不少人关注。

美国生物技术公司百健Biogen宣布，要重启一项新药研发的项目。这款药物，百健计划在明年正式向美国的食品和药品监管局提出上市申请。

这条消息一公布，立刻在股市引发了波动。

消息公布的当天，这家公司的股价上涨了26%，市值增加了将近170亿美金。什么概念呢？相当于增加了一个携程。

而这也是这家公司的股价，在20年的时间里，单日涨幅最大的一次。

这到底是什么神奇的新药呢？

这款药物，叫做阿杜卡马单抗，据称能够明显降低阿尔茨海默症患者的病情恶化速度，也就是，我们熟知的老年痴呆症。

有不少人评论说，阿尔茨海默症终于看到了曙光。

这条消息公布后，得到上的王立铭老师，第一时间在得到的知识城邦里进行了解读。

不过，他的判断，远没有这么乐观。他认为虽说资本市场很热闹，但从现在公布的信息来看，这款药说不准会成为医药市场的一个大乌龙。

不过，它的研发过程倒是很值得了解。因为这个过程就像是一个缩影，充分折射出了现代医药开发的困难和复杂性。

今天的《邵恒头条》，就来跟你分享一下王立铭老师的解读。以下是王老师的原话，我来给你念念。

2019年10月22日清晨，百健（Biogen）和日本生物制药公司卫材（Eisai）联合发布了这款药物的消息。

这在整个生物医学界引发了大地震，几乎所有的主流媒体都在第一时间跟进报道。

而这条消息的到来，在情理之中，但是又绝对在意料之外。

所谓情理之中，是从结果上说的。

阿尔茨海默症，困扰着全世界超过5000万患者。到本世纪中叶，伴随着全球范围内的人口老龄化，阿尔茨海默症患者的总数很可能会突破1.5亿。

而每一位患者背后，还有一个个心碎的家庭和各个国家不堪重负的社会保障系统。

但是和其严重程度恰成鲜明对比的是，阿尔茨海默症可能是整个人类疾病领域里唯一一种，仍然不存在任何有效治疗手段的重大流行疾病。

目前市场上广泛使用的治疗阿尔茨海默症药物，比如安理申和美金刚，它们的效果仅限于改善症状，并不能延缓疾病的发展，也不能治愈疾病。

而即便是这些“治标不治本”的药物，也已经和我们久违了。上一个阿尔茨海默症药物获批上市，已经是2002年的事情了！

所以你可以想象，这个领域，哪怕是非常微小的突破都是极其珍贵的。

它意味着资本市场上百亿美金的流动，意味着全新的产业机会，甚至是一整个产业的启动。

当然，更意味着无数人的生命、尊严和希望。

所以从这个角度说，如果百健公布的消息真实可靠，那么这一整天新闻界、医药界、资本市场的狂欢，都绝对是情理之中的事情。

那为什么又说意料之外呢？这就要说到阿杜卡马单抗这个药物本身了。

得到的用户也许还有印象，我此前在得到做了一场讲座，讨论阿尔茨海默症的前沿进展。

在讲座里，我就提到过，百健这家公司。当时我说，在今年3月，这家公司的一种阿尔茨海默症药物宣布开发失败。当天公司股票就暴跌接近30%，市值缩水180亿美金。

同一家公司，相隔半年，两款阿尔茨海默症药物。

你肯定会好奇，上一款失败的药物和这一次成功的药物，它们有没有什么关系？

答案会让你惊掉下巴：它们何止是有关系，它们压根就是同一款药物。

这就奇怪了。到底发生了什么惊天动地的大事，让一款半年前就“凉透”的药物居然咸鱼翻身了？

我来简单为你捋捋时间线。

阿杜卡马单抗，是百健公司在2007年，花了3.8亿美金从一家瑞士公司手里买过来的药物。

这种药物，能够精确地识别和结合人体当中产生的一个名叫A-beta的蛋白质聚合体。而A-beta这种蛋白质，在过去30年内是整个阿尔茨海默症研究的中心。

人们普遍相信，人脑当中这种异常蛋白的出现、聚合和沉淀，是阿尔茨海默症发病的罪魁祸首。

2015年，百健公司做了一项小规模、早期临床试验，当时的结果显示阿杜卡马单抗不光能够有效清除患者大脑里的A-beta沉淀，还能显著降低阿尔茨海默症的恶化速度，保护患者的认知功能。

所以，在两年后，也就是2017年，百健公司就和卫材公司一起，在全世界范围内开展了两项大规模的临床研究。他们计划在18个月的时间里，召集数千位患者，给他们用药，以此长期追踪疾病情况，来证明阿杜卡马单抗的安全性和药效，为此后的大规模上市做准备。

可是到了2019年3月，试验已经进展过半，两家公司坐在一起一合计，发现有问题了。

当时，根据手里1700多位病人的数据，两家公司推测，用了阿杜卡马单抗的人和没用的人，没出现任何肉眼可见的差别。就算再继续烧钱把试验完成，这个药基本上还是不可能有用的。

所以，为了及时止损，两家公司就宣布终止研究，承认失败——他们对这个失败有多笃定呢？你看，他们甚至愿意承担股价跳水30%的巨大代价！

但是在试验终止后，该做的数据分析还是得继续做啊，至少已经做完的这部分患者当中，也许还有点剩余价值可以挖掘。

结果没想到，挖着挖着，奇迹居然出现了。

过了一段时间，他们获得了更多的病人的完整数据。数据涉及到的病人数量，从之前的1748个，增加到了3285个，数据量几乎翻倍了。

综合新的数据，两家公司研究发现：在试验中接受了较高药物剂量的那群人，看起来居然是有作用的！

请注意，这个所谓的作用，可不是说老年痴呆被治好了或者被完全控制住了。严格地说，仅仅是疾病进展的速度被延缓了而已。

打个比方，我们考虑有一位典型的阿尔茨海默症的患者，在1年半的时间里，他的记忆力从记住200个好友的姓名，恶化到只能记住100个。

那么，如果他用高剂量的阿杜卡马单抗，同样这段时间，他的记忆力将会从200个恶化成130个——比什么都不做，恶化减轻了30%。

更具体的情况，只有等2020年两家公司把更详细的数据提交给美国药监局（FDA）审查，我们才有机会了解更多的细节和内幕。

但即便是仅仅看百健公司公开的数据，就已经有更多的问题值得思考了。

举一个例子。前面我们说了，在高剂量的试验中，数据显示患者病情有所缓解。但奇怪的是，另一组试验当中，用了药，患者不仅没好，认知功能反而还有轻微的恶化。

对此，百健的解释是，在临床试验的过程中他们修改过一次试验方案，这次修改导致其中一项研究里汇集了更多的高剂量用药的患者，所以才导致了差别。

这个解释听起来本身就非常牵强。就算你接受了这个解释，那也意味着阿杜卡马单抗可能是一个非常难以驾驭的药物——必须用足够的量才有效，用的稍微少一点可能就完全没用甚至还有害！这样的药物怎么才能放心地进入市场呢？

那接下来会发生什么呢？

在这里我简单地做点预测吧。两家公司是在和监管机构商谈之后才做出的申请上市的决定，可想而知至少美国药监局没有直接枪毙掉这个药物。

但是与此同时，我们也决不能把这个当成是美国药监局绿灯放行的信号。

阿杜卡马单抗将要面对的，是更加严苛的专业审查。我们都能看到的逻辑问题，专家们当然更能看得到。

那它到底能不能上市呢？

如果单从逻辑上推演，阿杜卡马单抗的人体研究数据是有漏洞的。但是医学可不是一个纯粹关乎逻辑的学问，它无可避免地需要与人类的情绪和利益纠缠在一起。

要知道，阿尔茨海默症毕竟是一种无药可医的世界级绝症。只要还有那么点希望，只要还有那么点作用，我们都会从情感上、从患者利益上、从产业发展上，考虑给阿杜卡马单抗一个机会。

所以我猜测，FDA的做法很可能是下面两种：

要么，允许阿杜卡马单抗有条件地上市。但需要两家公司在指定时间内，补充更多患者的数据来支持其药效，否则就撤回上市的批准。

另外一条路呢，先暂时拒绝其上市申请，但是接受那个确实体现出药效的临床研究的结果，让两家公司赶紧再去补充开展一个新的临床研究。两份数据比一比，看看结果再说。

现代医药开发的困难和复杂性，在阿杜卡马单抗，在所有已经失败了的阿尔茨海默症药物上，体现得淋漓尽致。

阿尔茨海默症是一种我们至今都没有完全搞清楚发病原因的疾病，但是面对上千万痛苦的患者，我们又不可能完全停下脚步，坐等研究尘埃落定再去做药物研发。

因此，在过去二三十年的时间里，人类将超过200个阿尔茨海默症药物，匆忙地送进人体临床研究，但是它们又无一例外地败下阵来。

其中一些药物曾经被人们寄予厚望：它们曾经在小规模的临床研究当中大放光彩，但是一旦被用到更大规模的、更复杂的患者群体当中检验，又一个个莫名其妙地败下阵来。

伴随着这些失败，有更多的基础生物学的难题浮出水面。

比如，这种疾病真的和那个叫做A-beta的异常蛋白质有关系么？它会不会是由别的异常蛋白质引起的？它会不会和我们肠道里的细菌有关系？甚至，它会不会是一种传染病？

所有这些，都是近年来人们陆续提出的阿尔茨海默症新解释、新模型。这些模型到底谁是谁非，今天我们很难看得透彻。

但是这许许多多新模型的出现，本身就说明阿尔茨海默症的研究进入了一个百花齐放，或者说群魔乱舞的范式转移时代。

这种疾病的真容和最终的解决方案，很可能还隐藏在重重迷雾当中。

而阿杜卡马单抗的新动向，也许仅仅是又一场一地鸡毛的闹剧。但它也许能为我们争取更多的时间，也许能为我们稍稍指明前进的方向。

好了，以上就是王立铭老师对百健公司发布新药的解读。

听了王老师的解读，我也有一个感受。

现在，互联网毫无疑问，让讯息传播得越来越快了。像今天我们讨论的新闻，普通人和医疗界、生物学界的专业人士，获得消息的时间，恐怕是同时的。

专业人士恐怕还没来得及反馈，消息就已经人尽皆知了。

显然，信息壁垒的打破是一把双刃剑，既让知识更容易破圈，也让事实更难以分辨。

好了，这就是今天的《邵恒头条》。我是邵恒，我们明天见。

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